Laboratoire de Dominique Sanglard

Les infections fongiques chez l'homme causent encore une forte mortalité dans le monde entier, même si des agents antifongiques sont utilisés pour lutter contre ces maladies. Parmi les pathogènes fongiques existants, les espèces Candida sont les plus fréquentes, notamment C. albicans et C. glabrata. Ces deux espèces de champignons possèdent des facteurs de virulence spécifiques et développent également des résistances aux agents antifongiques actuellement disponibles.

Notre groupe de recherche étudie ces deux espèces de champignons afin de mieux comprendre les caractéristiques qui contribuent à leur virulence. À cette fin, des outils génétiques et moléculaires avancés sont utilisés ainsi que plusieurs modèles animaux d'infection. Nos études portent également sur la compréhension moléculaire des mécanismes de résistance aux antifongiques à partir d'échantillons de champignons issus de cas cliniques.

En plus de ces deux grandes activités, notre groupe de recherche tente d'identifier de nouveaux agents antifongiques à partir de différentes sources et d'établir leurs activités directement in vivo en utilisant des modèles animaux d'infections.

Légende: Morphologies différentes des cellules de Candida albicans

Les mécanismes de résistance aux azolés, qui sont des agents largement utilisés en thérapie, peuvent avoir des effets négatifs sur l'aptitude des pathogènes fongiques dans leurs hôtes. Nous étudions ces effets avec des modèles animaux utilisant C. albicans et C. glabrata qui sont deux pathogènes fongiques importants et pour lesquels les mécanismes de résistance aux azolés sont bien compris. Nos résultats ont montré que, bien que la résistance aux azolés ait des effets neutres ou négatifs sur l'aptitude C. albicans, la résistance aux azolés de C. glabrata augmente la virulence de cette espèce. Nos résultats récents indiquent que ce bénéfice de virulence est causée en particuliers par l’expression accrue d'adhésines et est couplée à la résistance aux azolés.

Subside : FNRS 31003A_146936 (2013-2016)

Effet des mutations de type "gain de fonction" (GOF) de CgPDR1 dans l'adhérence de C. glabrata à l'épithélium mammaire. Après pénétration de l'épithélium, les mutations GOF du champignon lui permettent d'échapper à la phagocytose des macrophages. Les deux effets contribuent à une virulence accrue de C. glabrata.

Des mécanismes antifongiques de résistance ont été largement décrits chez C. albicans pour les agents antifongiques disponibles. La tolérance antifongique fonctionne à des concentrations antifongiques supérieures aux valeurs inhibitrices. La tolérance aux agents antifongiques favorise l'émergence de cellules tolérantes, capables de survivre à la thérapie antifongique et pouvant provoquer des échecs thérapeutiques. Nous évaluons actuellement l'effet de la tolérance antifongique dans l'efficacité des traitements médicamenteux dans des modèles animaux et nous étudions également les bases moléculaires de la tolérance antifongique.

Subside: FNRS 31003A_146936 (2013-2016)

Ce projet vise à utiliser plusieurs approches génomiques afin de découvrir de nouveaux facteurs cellulaires impliqués dans l'interaction du pathogène C. albicans avec les cellules de l'hôte. Le projet se compose de trois partenaires de recherche complémentaires, chacun contribuant à différents aspects du projet. Les deux premiers partenaires (D. Sanglard et S. Leibundgut, ETHZ) contribuent à la compréhension des facteurs fongiques et hôtes, respectivement, dans les interactions fongique-hôtes. Le troisième partenaire (M. Pagni, Université de Lausanne) est associé à l'analyse des données génomiques et au développement d'outils bioinformatiques.

Subside: FNRS CRSII3_141848 (2013-2017)

Profil d'expression génomique des gènes de C. albicans à partir de rein de souris infectées.

Les champignons contribuent à des associations bénéfiques pour l'homme et l'environnement, mais ils sont aussi la cause d'un large éventail de maladies. En raison du peu d'antifongiques disponibles et de l'apparition d'une résistance antifongique, il est nécessaire d'identifier de nouvelles sources d'agents efficaces. Nous proposons d'identifier des antifongiques à partir de sources naturelles provenant de plantes. Les produits naturels sont isolés par le laboratoire de J.-L. Wolfender (Université de Genève) et leurs activités antifongiques sont ensuite examinées. Des composés intéressants et nouveaux sont testés pour leur spectre d'activité, leur mode d'action et leur efficacité dans des modèles animaux.

Subside: FNRS CR23I3_143733 (2013-2016)

Stratégie d'identification de nouveaux produits naturels (NP). Les activités antifongiques sont détectées par bioautographie et les zones actives sont traitées pour l'élucidation de structures chimiques, mode d'action et traitements expérimentaux utilisant des insectes comme modèles d'infections fongiques.

• C. albicans est un pathogène opportuniste causant des infections orales, vaginales ou systémiques chez les patients immunodéprimés. Pour 30% des patients ayant des infections systémiques, l’issue est fatale, malgré les traitements existants. Une exposition prolongée de C. albicans aux antifongiques entraine une adaptation à ce stress, et le développement de résistances qui représentent l'une des causes de l'échec du traitement. Par conséquent, des stratégies alternatives de traitement sont nécessaires.
• L’étude de l'interaction hôte-pathogène est un élément clé de tout processus infectieux. Les facteurs de transcription (TF) sont potentiellement importants pour la virulence de C. albicans car ils intègrent plusieurs signaux exogènes et participent à l’élaboration d’une réponse adaptée du champignon. Dans ce projet, nous avons développé une approche originale pour analyser une collection de souches de C. albicans mutées pour des facteurs de transcription (TF) afin d’identifier les facteurs nécessaires à la virulence du champignon. Les candidats intéressants sont maintenant analysés.
• Nous développons aussi un système de développement expérimental de la résistance in vivo. Des facteurs tels que l'environnement de l’ hôte (souris ou Galleria mellonella) ou des interférences clonales dû à des infections multi-souches sont analysés.
• Pour être en mesure de suivre les infections par C. albicans et, éventuellement, de détecter l’émergence de la résistance, nous avons en premier lieu développé une détection du pathogène par bioluminescence dans les larves de G. mellonella vivantes à l'aide d'une simple caméra CCD. Actuellement, nous optimisons des outils de bioluminescence afin de suivre l'infection chez la souris en utilisant un système d'imagerie optique in vivo à l’aide d’un équipement confiné dans des conditions d’animalerie P2 (X-treme II, Bruker). Cela permettra une meilleure caractérisation de l'infection chez deux hôtes différents la souris et de la fausse teigne G. mellonella.

Subside:Fondation Novartis pour la recherche biologique et médicale.

Des larves de G. mellonella (à gauche) et des souris (à droite) infectées par une souche de C. albicans.