Pascal Steullet

Je suis chargé de recherche au sein de l'unité de recherche sur la psychose du Centre de neurosciences psychiatriques.

La schizophrénie est un trouble neurodéveloppemental lié à une altération de la connectivité cérébrale et je m'attache à comprendre les mécanismes à l'origine de ces anomalies. J’ai étudié la manière dont les systèmes antioxydants/redox déréglés affectent les circuits neuronaux qui sont altérés dans la schizophrénie. Un déséquilibre entre les molécules réactives produites au cours du métabolisme et la capacité des systèmes antioxydants à les neutraliser (déséquilibre redox) entraîne un stress oxydatif. Le stress oxydatif et l'altération des systèmes antioxydants sont présents chez les patients atteints de schizophrénie et résultent à la fois d'une vulnérabilité génétique et de facteurs de risque environnementaux (par exemple, une infection virale pendant la grossesse, des traumatismes dans l'enfance tels que des abus sexuels, physiques et émotionnels). Alors qu'un stress oxydatif sévère dans le cerveau peut entraîner la mort des cellules et contribuer aux troubles neurodégénératifs, un stress oxydatif plus léger et un déséquilibre redox peuvent altérer la fonction des protéines sensibles au redox et déréguler les voies de signalisation cellulaire, affectant ainsi le développement, la maturation et le fonctionnement normaux du cerveau.

Nos recherches ont révélé que le dérèglement de l'oxydoréduction et le stress oxydatif ont un impact sur la santé :

• 1) la fonction et/ou l'expression des récepteurs (par exemple, les récepteurs NMDA (Neurocience 2006) ou des canaux (par exemple, les canaux calciques de type T (Molecular Psychiatry 2022a) qui sont associés à la physiopathologie de la schizophrénie. Certaines des conséquences sont une altération de la plasticité synaptique (Neurocience 2006), une excitabilité anormale de certains types de neurones (Molecular Psychiatry 2018 ; Molecular Psychiatry 2022a) impliqués dans la régulation du sommeil (Molecular Psychiatry 2022b).
• 2) les neurones à fort métabolisme (par exemple, les neurones inhibiteurs exprimant la parvalbumine à stimulation rapide). Les anomalies de ces neurones sont des caractéristiques pathologiques  de la schizophrénie qui contribuent aux symptômes cliniques et aux déficits cognitifs. Avec mon collègue Jan-Harry Cabungcal, j’ai mis en évidence que de nombreuses vulnérabilités génétiques et facteurs de risque environnementaux pertinents pour la schizophrénie entraînent un stress oxydatif ainsi que des anomalies dans ces neurones à parvalbumine (Molecular Psychiatry 2017 ; Neurobiology of Disease 2018). Cela suggère que les anomalies des neurones de la parvalbumine médiées par le stress oxydatif sont un processus commun représentant une dimension clé de la pathologie de la schizophrénie. Ces résultats sont au cœur d'une hypothèse de la pathologie de la schizophrénie impliquant une dysrégulation redox, un dysfonctionnement des récepteurs NMDA et une neuroinflammation qui a été conceptualisée par Kim Do et Michel Cuénod (Schizophrenia Research 2016 ; Molecular Psychiatry 2021).

Jan-Harry et moi-même ont également démontré qu'un réseau extracellulaire spécialisé de glycoprotéines (réseau périneuronal, PNN) entourant les interneurones parvalbuminiques joue un rôle protecteur contre le stress oxydatif (Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2013). Le PNN, qui est anormal chez les patients atteints de schizophrénie, n'est pas complètement formé et mature pendant l'enfance et le début de l'adolescence. Cette période du développement postnatal du cerveau est donc particulièrement vulnérable au stress oxydatif. Ceci est en résonance avec une étude récente dans laquelle nous avons observé que les altérations comportementales à long terme (par exemple l'augmentation de l'anxiété) induites par l'exposition au stress de la défaite sociale pendant la péripuberté, mais pas à la fin de l'adolescence, sont augmentées par une dysrégulation redox (Translational Psychiatry 2022).

Au cours des dernières années, j’ai également développé un intérêt pour la recherche sur le thalamus. Les patients atteints de schizophrénie présentent des anomalies cérébrales diffuses le long de plusieurs réseaux cérébraux qui comprennent des régions corticales et le thalamus. La littérature actuelle suggère que les anomalies liées au thalamus sont associées à l'émergence de la psychose (Schizophrenia Research 2020). Cependant, la nature et la dynamique de ces anomalies au cours des étapes de la maladie ne sont pas bien caractérisées. Avec mes collègues du Département de Radiologie Médicale (Yasser Alemán-Gómez), du Laboratoire d'Analyse d'Images Médicales (Meritxell Bach Cuadra) et du Service de psychiatrie générale (Philippe Baumann) nous avons mené une étude d'imagerie par résonance magnétique multimodale pour caractériser les altérations thalamiques au cours des stades de la psychose (psychose débutante et schizophrénie chronique). Cette étude a montré que la concentration de matière grise dans le thalamus médiodorsal et postérieur subit une diminution rapide autour de l'émergence et des premières années de la psychose (Schizophrenia Bulletin 2022). En revanche, les anomalies liées à la diffusion sont bien établies chez les patients atteints de psychose précoce, quelle que soit la durée de la maladie, ce qui suggère qu'elles sont présentes avant la transition vers la psychose.

Mes axes de recherche en cours et à venir visent à étudier :

• La microstructure thalamique chez de jeunes individus présentant un risque clinique élevé de psychose afin d'identifier les anomalies qui pourraient apparaître avant le premier épisode psychotique et constituer de puissants biomarqueurs d'imagerie prédictifs de la psychose. 
• l'implication potentielle de la dysrégulation redox / du stress oxydatif dans la connectivité fonctionnelle anormale entre le thalamus et le cortex chez les patients, mais aussi dans les modèles animaux pertinents pour la schizophrénie.

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